Casa de Osuna historia arranca con la fundación del Colegio-Universidad de Osuna en 1548, gracias a la dotación del I duque Pedro Téllez-Girón. Bulas de Paulo III y cédulas de Carlos V certifican los privilegios académicos. Las cuentas señalan rentas de olivares y molinos destinados a pagar cátedras de Teología y Leyes.
Los cronistas fijan que la institución atrajo a estudiantes de toda Andalucía, reforzando la imagen de riqueza útil. La grandeza no sólo se medía en banquetes, también en claustros con profesorado financiado por el ducado.